The Lung Microbiome during Health and Disease
Yagi K, Huffnagle GB, Lukacs NW, Asai N (2021)
The Lung Microbiome during Health and Disease.
Abstract
Healthy human lungs have traditionally been considered to be a sterile organ. However, culture-independent molecular techniques have reported that large numbers of microbes coexist in the lung and airways. The lungs harbor diverse microbial composition that are undetected by previous approaches. Many studies have found significant differences in microbial composition between during health and respiratory disease. The lung microbiome is likely to not only influence susceptibility or causes of diseases but be affected by disease activities or responses to treatment. Although lung microbiome research has some limitations from study design to reporting, it can add further dimensionality to host-microbe interactions. Moreover, there is a possibility that extending understanding to the lung microbiome with new multiple omics approaches would be useful for developing both diagnostic and prognostic biomarkers for respiratory diseases in clinical settings. 健康なヒトの肺は、従来、無菌の臓器と考えられてきた。しかし、培養によらない分子生物学的手法により、肺や気道に多数の微生物が共存していることが報告されています。肺には、これまでのアプローチでは検出されなかった多様な微生物組成が存在する。多くの研究により、健康時と呼吸器疾患時の微生物組成に有意差があることが分かっています。肺のマイクロバイオームは、病気のかかりやすさや原因に影響を与えるだけでなく、病気の活動や治療への反応にも影響を与える可能性が高いと考えられます。肺のマイクロバイオーム研究は、研究デザインから報告までいくつかの制限がありますが、宿主と微生物の相互作用にさらなる次元を追加することができます。さらに、新しいマルチプルオミックスアプローチによる肺マイクロバイオームへの理解を深めることは、臨床現場における呼吸器疾患の診断および予後バイオマーカーの開発に役立つ可能性がある。 1. Introduction
健康なヒトの肺は、長い間、無菌であるか、細菌が存在しないと伝統的に考えられてきました[1,2。しかし、肺は常に環境と接触しているため、常に微生物にさらされている。さらに、下気道は、細菌の多い口腔や鼻腔から数センチ離れた温かく湿った表面であり [1、咽頭内容物の微小吸引は、培養依存および非依存の両方の手法で健康または無症状の被験者で起こることが十分に証明されている [1,3,4,5。また、パイロシークエンスなどの培養に依存しない微生物同定のための分子技術により、肺マイクロバイオームとして総称される細菌、真菌およびウイルスを含む多数の微生物が、健常者と呼吸器疾患患者の両方の肺に存在することが実証されています[2,5。
肺と気道には、従来の培養ベースの技術では検出されないだけでなく、検出されない多様な構成の微生物が存在しています。現在までに多くの研究により、呼吸器疾患における微生物群集は健常者と異なることが確認されており、肺マイクロバイオームは呼吸器疾患の感受性や原因に影響を与えるだけでなく、呼吸器疾患の疾患活動や治療に対する反応にも影響を与える可能性がある。
本総説では、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、気管支拡張症、肺がん、呼吸器ウイルス感染症などの急性および慢性呼吸器疾患のみならず、健康時の肺マイクロバイオームの影響についてまとめていく。
2. The Respiratory Tract Microbiome during Health
2.1. The Lungs Are Not Sterile and Are Not the Gut
健康な人間の肺には細菌がいないというドグマがごく最近まで続いていたが[1,2、多くの研究により、微小呼吸は健康で無症状の患者にもよく見られることが証明されている[3,4,6。2001年、Lederbergらは、「文字通り我々の体内空間を共有し、健康や病気の決定要因として無視されてきた、常在菌、共生菌、病原性微生物の生態系コミュニティ」の重要性を示唆しました[7。培養に依存しない分子技術を用いた数多くの研究により、健康な状態の下気道に多様な細菌群集が存在することが実証されており、主な属はPrevotella、Veillonella、Streptococcusと同定されています [2,5,8,9,10,11,12,13,14,15．健康な被験者の肺のマイクロバイオームでは、豊富で多様な細菌群が低存在していることが示されています [16。微生物の多くの機能は、侵入する病原体からの保護[17、免疫系の調節[18、栄養摂取[19など、gnotobioticマウスモデルを用いた先行研究によって報告されているように、人間の健康にとって重要である。 健康な肺では、微生物バイオマスは、下部消化管（GI）のそれ（組織1グラム当たり1011から1012個[20）よりもはるかに低い（組織1グラム当たり103から105個の細菌[14）。GI管と肺は、同じ粘膜を持つ管腔臓器でありながら、微小解剖学的特徴は大きく異なっている。消化管内の微生物は、嘔吐や食道逆流がなければ、口から肛門まで一方向に移動する。経口的に導入された微生物が盲腸に移行するためには、胃の酸性pHと十二指腸のアルカリ性pHの両方に耐える必要がある。一方、肺における空気、粘液、微生物の動きは一方向ではなく、双方向である [1,21,22 。肺のマイクロバイオームは、消化管のマイクロバイオームよりも動的で過渡的である。GI管は全長にわたって均一な温度（37℃）であるのに対し、呼吸器の上皮表面は周囲温度から肺胞の中核体温まで勾配がある [1,23。さらに、肺はGI管（無酸素性）とは異なり、健康時には酸素が豊富（好気性）である。消化管と同様に、気管と気管支の上皮表面は粘液で覆われているが、肺胞の大部分は脂質に富んだサーファクタントで覆われており、選択した細菌種に対して静菌作用を持つ [24。さらに、胃腸管と肺では、宿主と細菌の相互作用が異なっている。内腔のIgAレベルはGI管ではるかに高いが [25、肺では細菌と宿主の肺胞マクロファージとの間の内腔外での相互作用がより大きい [26。したがって、このようなGI管と肺の環境条件の違いにより、微生物群集が乖離することになる。
2.2. Key Ecological Factors Determining the Lung Microbiome
肺のマイクロバイオームの構成は、3つの要因のバランスによって決まると考えられています。[27 （1）気道への微生物の侵入、（2）気道からの微生物の排除、（3）地域の生育状況によって決まる、気道で見出されるそのコミュニティメンバーの相対的再生産率、である（図1）。微生物の侵入は、空気中の微生物の吸入、上気道や口腔の不顕性微量吸引、気道粘膜表面に沿った直接拡散によって駆動される[3,4,6,28。微生物の排除は、粘膜繊毛クリアランス、咳、および宿主（自然免疫と適応免疫の両方）の免疫防御システムの機能である。肺マイクロバイオームの地域的な増殖条件を形成する生態学的要因には、pH、温度、酸素濃度、栄養の利用可能性のほか、局所的な微生物の競合、宿主上皮細胞の相互作用、宿主炎症細胞の活性化などがある。肺マイクロバイオームは、健康状態における移住と排除のバランスによって決定されるが [15,29,30、肺マイクロバイオームの地域的な増殖条件は、疾病時に劇的に変化し、変更される。これらの変化は、損傷した気道に最適化された疾患および患者固有の微生物群集をもたらす [22,27.
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Figure 1. Key Ecological Factors Determining the Lung Microbiome: microbial immigration, microbial elimination, and the relative reproduction rates of its community members. The lung microbiome is determined mainly by microbial immigration and elimination in healthy subjects. In severe lung disease, the composition of lung microbiome is primarily determined by regional growth conditions. Adapted from Dickson et al., 2014 [27
2.3. The Oral Microbiome and the Nasal Microbiome
咽頭内容物の微小吸引は健康な人や無症状の人でも起こることがよく知られているため [1,3,4,5、多くの培養非依存研究により、肺の微生物群集は吸気した鼻咽頭よりも中咽頭のものによく似ていると報告されている[12,13,30。いくつかの研究では、健康な状態では鼻腔マイクロバイオームが肺のコミュニティに対して最小限の影響を及ぼし、一方、鼻腔マイクロバイオームは皮膚マイクロバイオームにより近いことが実証されている[9,30。他の研究では、気管支鏡を経鼻的に導入して肺を採取しても、上気道の汚染が採取した検体に与える影響はほとんどないことが示されています[27,31。これらを総合すると、口腔内マイクロバイオームが健康時の肺マイクロバイオームの主要な供給源であると考えられる。
4. Perspectives of Lung Microbiome Research
4.3. Clinical Applicatiton of the Lung Microbiome
これまでの研究成果や本総説によると、肺マイクロバイオームには診断と予後の両方の情報が含まれている可能性があり、肺マイクロバイオームが臨床現場において呼吸器疾患の有用なバイオマーカーの一つになることが期待されています。肺マイクロバイオーム研究の究極の目標は、臨床転帰に影響を与える診断や治療の鍵となる特徴を発見し、精密医療を実現することである。腸内細菌は食事によって腸と肺の軸を変化させることができるかもしれませんが、肺のマイクロバイオーム自体が呼吸器疾患の治療に役立つかどうかはまだ不明です。ランダム化比較試験で喘息発症率の低下は確認されていないが [105、プロバイオティクスで健康な腸内細菌叢を回復させると、アレルギー性喘息患者のTh2サイトカイン反応が低下する可能性がある [106。肺マイクロバイオーム，疾患表現型，呼吸器疾患に関連する併存疾患に基づく個別化治療アプローチを実現するためには，特定の疾患エンドタイプの肺マイクロバイオームの適切な特性評価，肺マイクロバイオームによって変調を受けるエンドタイプ関連遺伝子ターゲットの解明，肺マイクロバイオームに影響を与える新規手法の開発が必要である．